Embora várias investigações em curso tenham tentado ilustrar o aparecimento da SARS–CoV–2, o agente causador da SARS–CoV–2 ainda está indeterminado. A sua história evolutiva, portanto, também permanece pouco clara. O SARS–COV–2 é classificado como um sarbecovírus, o mesmo subgénero que contém morcegos em ferradura como uma espécie de reservatório. Pesquisas recentes sugeriram que o mais próximo conhecido relativamente à SARS–COV–2, o morcego coronavírus RaTG13, pode não ter a capacidade de infecção de células humanas. Devido à sua baixa afinidade com a proteína do espigão para o receptor humano, foi proposto que pode ter sido necessário um hospedeiro intermediário para a transmissão humana. Estudos recentes revelaram a existência de sarbecovírus que continham uma elevada semelhança com a SARS–CoV–2 em pangolins malaios doentes, sugerindo assim o papel na emergência da pandemia da SARS–CoV–2. Os autores deste estudo analisaram as propriedades estruturais da proteína S, bem como as propriedades de ligação do ACE–2 num coronavírus Pangolin encontrado intimamente relacionado com o SARS–CoV–2.
Com base na diferença baseada na sequência e na comparação com a SARS–CoV–2, foi sugerido que pode ser uma origem para a adaptação do pico de Pangolin–CoV de uma conformação totalmente fechada. A conformação fechada anteriormente encontrada na proteína CoV RaTG13 S do morcego pode ter tido influência estrutural devido à ligação cruzada química para a estabilização da proteína. A conformação fechada do Pangolin–CoV, por outro lado, localizada fora do domínio de ligação do receptor, a proteína do espigão RaTG13 S pode prefigurar que o Pangolin–CoV não foi de facto influenciado pela ligação cruzada.
As semelhanças entre o espigão trimérico de Pangolin–CoV quando comparado com o espigão trimérico de Pangolin–CoV–2, com clivagem de pele, sugeriam um baixo custo energético para abrir a estrutura S1. O estudo também descobriu que tanto os espigões térmicos como os de SARS–CoV–2, com pêlo, exibem afinidade semelhante para a ACE2. Dados anteriores sugeriram também que a presença de receptores ACE2 pode também proporcionar uma melhoria na abertura das RBDs do espigão da SARS–CoV–2 e encorajar o priming para qualquer fusão subsequente da membrana. Devido a esta condição, uma conformação mais aberta do espigão SARS–CoV–2, em relação ao espigão pangolim, pode facilitar uma instância cinética mais precoce no processo de ligação que não teria impacto nos valores de associação de equilíbrio.
Embora o componente não-RBD da proteína Spike da SARS–CoV–2 se assemelhe ao da proteína RaTG13 do vírus do morcego (96% de identidade), é surpreendentemente semelhante ao da proteína Pangolin–COV (particularmente no local de ligação da ACE2, que é 97%). Esta semelhança de ambas corresponde a propriedades de ligação quase idênticas de ambas as proteínas S. Apesar das sequências significativas fora das suas RBDs, os vírus pangolins podem ser bem capazes de causar infecção nos seres humanos. Devido à indetectável baixa afinidade da proteína do pico RaTG13 do morcego para o receptor humano ACE2, sugere-se ser improvável que a classe do vírus precursor do morcego tenha sido a causa da transmissão viral humana.
Mesmo com tais semelhanças nas proteínas Spike do SARS–CoV–2 e do Pangolin–CoV, permanece pouco claro se o Pangolin–CoV RBD foi o precursor imediato do SARS–CoV–2 RBD. Os resultados deste estudo sugerem que a gama zoonótica para esta classe de coronavírus pode estender-se a espécies que têm receptor ACE2 semelhante ao dos seres humanos, muito semelhante ao pangolim. Há uma forte probabilidade de outros vírus que possam abrigar RBDs com sequências e propriedades de ligação semelhantes tanto ao SARS–CoV–2 como ao Pangolin–CoV. A possibilidade de RBD neste fundo zoonótico particular pode sugerir a emergência da SARS–CoV–2 através da recombinação de vírus de morcegos semelhantes ao RaTG13 em combinação com a semelhança com o Pangolin–CoV. Os autores observaram também que várias espécies de morcegos mostraram diferenças nas sequências ACE2 e que não foi demonstrada a ligação directa das proteínas dos espigões dos vírus propostos como estreitamente relacionados com o SARS–CoV–2 ao ACE2 do morcego, indicando que a proteína Spike dos vírus dos morcegos pode ligar um receptor único.
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