As células que matam o cancro

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Células NK
Células NK

Dois pacientes com linfoma Hodgkin avançado foram informados de que os seus tumores eram tão resistentes ao tratamento que o hospício foi a sua melhor opção. Então, eles eram foram inscritos num ensaio clínico de uma nova imunoterapia envolvendo as chamadas células naturais assassinas. Após o tratamento, viram uma remissão completa.

Os investigadores dizem que os resultados, detalhados nos dados divulgados, são uma esperança se o sinal preliminar do potencial das imunoterapias que aproveitam o assassino natural ou células Natural Killer (NK), que são células do sistema imunitário inatas que têm certas vantagens sobre as terapias adaptativas do cancro de células T mais comummente reconhecidas.

Anderson Cancer Center
Anderson Cancer Center

O tratamento no estudo, desenvolvido pela universidade do Texas pelo Anderson Cancer Center e pelo fabricante alemão de medicamentos Affimed, combinaram células NK “fora da prateleira” com um anticorpo separado que prepara as células para reconhecer uma assinatura proteica específica dos tumores. Dois pacientes adicionais administrados com o mesmo tratamento têm mostrado respostas parciais contínuas.

“Estes resultados mostram como as células NK são poderosas”, afirmou Katy Rezvani, uma médica de transplante de células estaminais e investigadora de células NK no Anderson Cancer Center na universidade de Texas, que está a liderar o desenvolvimento deste novo tratamento.

“É espantoso quando se vêem estas respostas para pacientes que têm tão poucas opções, pacientes a quem foi dito que deveriam ir para um hospício”, Rezvani afirmou: “Não posso começar a dizer-vos como isto é satisfatório para os clínicos”.

Os dados do estudo deverão ser apresentados na reunião anual da Associação para a Investigação do Cancro (AACR).

Ainda há muito a aprender sobre a dosagem do tratamento e se este pode produzir benefícios a longo prazo para os doentes com cancro. Ainda assim, Rezvani afirmou que os dados de provas clínicas apoiam um novo tipo de imunoterapia tumoral centrada em torno das células NK.

Interesse académico, industrial e dos investidores no desenvolvimento de células baseadas NK os tratamentos contra o cancro dispararam nos últimos anos. Biotecnologias incluindo as Fate Theurapeutics e a Nkarta estão a acrescentar armamentos e embelezamentos a células NK “nuas” para aumentar a sua potência de eliminação de tumores e fazer a célula persistir mais tempo no corpo. Não é diferente da terapia CART, excepto a célula T é na realidade uma célula NK artificial e podem ser produzidas em massa e prontas para infusão em pacientes a pedido.

Katy Rezvani
Katy Rezvani

No ano passado, Rezvani e colegas publicaram um artigo amplamente citado no New England Journal of Medicine, demonstrando que as chamadas células CARNK, concebidas para visar uma proteína chamada CD19 em células tumorais, induziram uma taxa de resposta de 73% em 11 pacientes com dois tipos de linfoma avançado. Todos os pacientes, excepto um, tiveram uma remissão completa. Igualmente importante: as células CARNK não causaram síndrome de libertação de citocinas ou neurotoxicidade controlável, mas efeitos secundários imunitários graves e potencialmente fatais comumente observados com os tratamentos CART.

A investigação mais recente e o foco da apresentação da AACR de Rezvani, começou com uma pergunta: É possível dotar as células NK de células do tipo potência CAR mas sem engenharia genética das células?

Para descobrir, Rezvani e a sua equipa começaram com células NK colhidas de sangue do cordão umbilical de doadores em bancos. No laboratório, durante duas semanas, estas células NK foram expandidas e activadas para promover a persistência, mas de outra forma não foram manipulado geneticamente, não foram efectuados armamentos ou melhoramentos.

Depois, enquanto ainda no laboratório, a cultura contendo as células NK foi infundida com um anticorpo “engager” da Affimed chamado AFM13. Essencialmente, as células NK e o AFM13 sentaram-se juntas no mesmo banho durante uma hora, e durante esse tempo, um braço de proteína CD16 no AFM13 foi acoplado com um receptor CD16 nas células NK, formando uma forte ligação entre as duas.

Affimed
Affimed

O gerador AFM13 da Affimed é uma máquina de fósforos. É concebido com um segundo braço proteico que reconhece e se liga a um receptor chamado CD30 encontrado na superfície das células do linfoma. Quando infundidas num paciente, as células NK, são introduzidas nas células tumorais através da ligação CD16 são introduzidas a ligação CD30. Quando isso acontece, as células cancerígenas morrem.

O ensaio clínico inscreveu três doentes com o cancro do sangue, linfoma Hodgkin, que tem origem em linfócitos, um tipo de glóbulos brancos. Os três pacientes entraram no estudo com um linfoma que já não reagia a uma média de sete tratamentos prévios, incluindo Adcetris e PD1 inibidores de pontos de controlo.

Depois de uma única infusão de 1 milhão de células NK engatadas por quilograma, os inibidores de ponto de controlo mais baixos da dose testada, os três pacientes obtiveram uma resposta parcial, avaliada a um mês. Um dos pacientes recebeu um segundo ciclo das células NK, após que ela entrou em completa remissão. Todos os doentes receberam também três infusões adicionais de AFM13 apenas, como uma forma de amplificar a eficácia e promover a durabilidade.

“Ela estava a ser enviada para o hospício e nós demos-lhe as células e ela entrou em remissão, mas está agora em casa com um estado de desempenho fantástico”, afirmou Rezvani, referindo-se ao doente que recebeu dois tratamentos.

Um dos três primeiros pacientes avançou para receber um transplante de célula estaminal, que é potencialmente curativo. Os médicos também estão a planear um transplante de células estaminais para um segundo paciente.

Um quarto paciente, também com linfoma de Hodgkin avançado, foi tratado com uma dose mais elevada de 10 milhões de células NK engatadas por quilograma. Este paciente conseguiu uma remissão completa e provavelmente irá receber um segundo ciclo de tratamento com a terapia celular da NK envolvida.

Nenhum dos doentes comunicou quaisquer efeitos secundários graves, relacionados com o tratamento. Não existiram casos de síndrome de libertação de citocinas ou neurotoxicidade.

Andreas Harstrick
Andreas Harstrick

Andreas Harstrick, médico-chefe da Affimed, afirmou que a colaboração com Rezvani e com o centro médico Anderson vão continuar, com mais pacientes inscritos para a dose de 10 milhões de células e uma dose superior de 100 milhões de células.

“Para nós, vermos estas respostas muito significativas em doentes que tinham muito poucas opções de tratamento deixadas, ver tumores apenas a encolher, é extremamente excitante”, afirmou.

A Affimed está a explorar amplas utilizações para o seu dispositivo de células AFM13 NK. Em alguns estudos, está a ser administrado a pacientes por conta própria, procurando recrutar células nativas dos pacientes da NK. Está também a ser estudado em combinação com Keytruda, o inibidor do ponto de controlo da Merck. A empresa alemã está a desenvolver outros tipos de células NK que se ligam a diferentes proteínas causadoras de tumores.

Para Rezvani, a investigação das células NK continua. Embora altamente encorajada pelas respostas precoces observadas com as células da NK envolvidas, ela adverte que os pacientes não foram acompanhados o tempo suficiente para determinar se as respostas podem ser duradouras. Aumentar a potência das células NK e fazê-las persistir por mais tempo nos doentes é ainda um desafio técnico que precisa de ser superado. A melhor forma de preservar e armazenar células NK para que possam ser um produto verdadeiramente “fora da prateleira” é um trabalho em curso.

“Chamei às células NK os primos adoptivos das células T, mas espero que agora vão ser irmãos”, afirmou Rezvani,

Fonte:

«Natural killer cells, primed with an antibody, induce remissions in patients with advanced blood cancer», Statnews. 9 de Abril de 2021

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